LABOR STABER - MVZ für Humangenetik Regensburg - Genetische Diagnostik

Mittels der Hochdurchsatzsequenzierung („Next Generation Sequencing“, kurz NGS) kann eine Vielzahl von Genen im Rahmen einer Multi-Gen-Panel-Diagnostik simultan analysiert werden.

NGS wird daher insbesondere für erbliche Erkrankungen eingesetzt, für die Mutationen in verschiedenen Genen verantwortlich sein können (heterogene Erkrankungen, z.B. erbliche Tumorerkrankungen). Für diese Fragestellungen bieten wir NGS Paneldiagnostiken an, welche die jeweiligen assoziierten Gene enthalten.

Dadurch werden krankheitsverursachende Mutationen schneller, umfassender und kostengünstiger identifiziert, als dies mit einer konventionellen Sanger-Sequenzierung möglich wäre.

Bitte beachten: Eine NGS Paneldiagnostik wird von den gesetzlichen Krankenkassen als Teil der regulären Versorgung übernommen.

Multi-Gen-Panels: thematische Übersicht

Bindegewebserkrankungen

Marfan-Syndrom, 3 Gene

FBN1 TGFBR1 TGFBR2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [12kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Das Marfan-Syndrom ist eine systemische Erkrankung des Bindegewebes mit Symptomatiken an Herz und Kreislauf (progrediente Dilatation der Aorta mit erhöhtem Risiko für eine Aortendissektion, Mitalinsuffizienz mit Arrhythmien, Skelett (Dolichostenomelie, Arachnodaktylie, Hochwuchs und andere), Augen (axiale Myopie und Verlagerung der Linse) und Lunge (Pneumothorax) die in jedem Alter auftreten können. Die meisten Marfan-Syndrom-Fälle sind durch Mutationen im FBN1-Gen (Protein: Fibrillin 1) bedingt. Seltene Formen sind durch Mutationen in den Genen TGFBR1 oder TGFBR2-Gen verursacht. Die Vererbung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Differentialdiagnostisch ist das Marfan-Syndrom vom MASS-Syndrom (ebenfalls FBN1-Gen), dem Shprintzen-Goldberg-Syndrom (SKI-Gen) dem Mitralklappenprolaps, dem Ehlers-Danlos-Syndrom (COL3A1-Gen) und anderen Krankheiten mit Aortenaneurysma wie dem Loeys-Dietz-Syndrom (TGFB-Pathway) zu unterscheiden.
OMIM: 154700 609192 610168

Loeys-Dietz-Syndrom, 5 Gene

SMAD3 TGFB2 TGFBR1 TGFBR2 TGFB3

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [7kb]

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Genetischer Hintergrund: Das Loeys-Dietz-Syndrom (LDS) ist eine seltene, autosomal dominant vererbbare Bindegewebserkrankung. Das Krankheitsbild der betroffenen Patienten ähnelt einem Marfan-Syndrom und umfasst ein breites Spektrum an kardiovaskulären Anomalien (arterielle Aneurysmen und/oder Dissektionen), skelettale Manifestationen (u. a. Trichterbrust oder Kielbrust, Gelenkhypermobilität, Arachnodaktylie, Skoliosen, degenerative Veränderungen der Bandscheiben), kraniofaziale Auffälligkeiten (Kraniosynostosen, Hypertelorismus, Uvula bifida oder Gaumenspalte), Auffälligkeiten der Haut (gestörte Wundheilung, dünne durchscheinende Haut, vermehrtes Auftreten von Blutergüssen) sowie ein vermehrtes Auftreten von Entzündungsprozessen und Allergien. Bei den Patienten besteht bereits in jüngeren Alter ein hohes Risiko für Aortendissektionen und eine Ruptur der Aorta, die bei dem LDS im Gegensatz zu dem Marfan-Syndrom auch ohne eine vorherige Erweiterung der Hauptschlagader auftreten. Das klinische Erscheinungsbild kann auch innerhalb einer Familie äußerst variabel sein. Je nach zugrundeliegender Genmutation werden fünf Subtypen des LDS unterschieden, von denen die beiden Hauptformen LDS1 (OMIM #609192) mit Mutationen im TGFBR1-Gen und LDS2 (#610168) mit Mutationen im TGFBR2-Gen etwa 90% der Patienten betreffen. Seltener sind Mutationen in den Genen SMAD3 (Subtyp: LDS3; OMIM #613795), TGFB2 (LDS4; #614816) und TGFB3 (LDS5; #615582) nachweisbar.
OMIM: 613119 614816 609192 610168 615582

Ehlers-Danlos-Syndrom (vaskulär, klassisch), 3 Gene

COL3A1 COL5A1 COL5A2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [14kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Das klinische Spektrum des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS) ist sehr heterogen. Es ist im Allgemein durch eine Fragilität des weichen Bindegewebes gekennzeichnet, die zu weit verbreiteten Manifestation in Haut, Bändern, Gelenken, Blutgefäßen und inneren Organen führt. Anhand klinischer und biochemischer Merkmale wird das EDS in sechs Haupt- und 13 Subtypen unterteilt, deren Ursache jeweils auf spezifischen autosomal-dominante oder autosomal-rezessive Gendefekte zurückzuführen ist. Der autosomal-dominante vaskuläre Typ des EDS ist von teils kritischen Rupturen der Haut, der Arterien, des Uterus und den inneren Organen gekennzeichnet. Dort ist das Typ III-Kollagen (Gen: COL3A1) ein wichtiges Strukturprotein des Bindegewebes. Pathogene Mutationen führen entweder zum Funktionsverlust (Null-Allele; z.B. Frameshift- oder Nonsense-Mutationen) des Gens oder zu einer veränderten Prozessierung des Prokollagens (z.B. Missense-Mutationen). Träger von Null-Allelen haben dabei eine bessere klinische Prognose als Träger von Mutationen die zu strukturellen Veränderungen des Typ-III Kollagens und somit zu Fehlbildungen des Bindegewebes führen.
OMIM: 130050 130000 130010

Herzerkrankungen

Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiodysplasie, 9 Gene

DSP PKP2 DSG2 JUP DSC2 TMEM43 TGFB3 DES RYR2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [38kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiodysplasie (ARVD bzw. ARVC) ist eine Herzmuskelerkrankung, die durch fibrolipomatöse Veränderungen der Kardiomyozyten insbesondere im rechtsventrikulären Myokard mit fortschreitender Atrophie und ventrikulärer Dilatation gekennzeichnet ist und häufig bereits in jungem Lebensalter zu Herzrhythmusstörungen und plötzlichem Herztod führt. Bei betroffenen Patienten wurden Mutationen in Genen nachgewiesen, die für Proteine der kardialen Desmosomen kodieren (JUP, DSP, PKP2, DSG2 und DSC2). Selten finden sich auch Mutationen in anderen Genen wie TGFB3, DES oder TMEM43. Eine variable Penetranz lässt zusätzliche genetische oder umweltbedingte Modifikatoren vermuten.
OMIM: 607450 609040 610193 611528 610476 604400 107970 601419 600996

Brugada-Syndrom, 10 Gene

CACNA1C CACNB2 GPD1L HCN4 KCND3 KCNE3 SCN1B SCN3B SCN5A TRPM4

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [26kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Das Brugada-Syndrom (BrS) ist eine seltene erblich bedingte Form der Herzrhythmusstörung, die intermittierend auftritt und durch ein angehobenes ST-Segment in den rechts-präkordialen Ableitungen (V1-V3), inkompletten oder kompletten Rechtsschenkelblock und Suszeptibilität zu ventrikulären Tachyarrhythmien und dem plötzlichen Herztod gekennzeichnet ist. Als weitere Manifestationsform gilt der plötzliche Kindstod (SIDS). Eine primäre und sekundäre Prävention des Herzstillstandes ist bisher nur durch die Implantierung eines Defibrillators (ICD) möglich. Viele BrS-Patienten bleiben lebenslang asymptomatisch, 20-30% erleben Synkopen und 8-12% mindestens einen Herzstillstand. In Europa und den USA hat das BrS eine Prävalenz von etwa 1:1000 bis 1:10.000. Es sind sowohl sporadische als auch autosomal-dominant vererbte, genetisch heterogene Fälle mit unvollständiger Penetranz bekannt. Bislang wurden krankheitsursächliche Mutationen in mehr als 22 Genen beschrieben, in bis zu einem Viertel der Fälle können pathogene Mutationen im Natriumkanal-Untereinheit kodierenden Gen SCN5A (NaV1.5, BrS1, OMIM #601144) nachgewiesen werden. In bis zu 10% der Fälle werden Mutationen in anderen Genen detektiert, die beispielsweise zu Fehlfunktionen der spannungsabhängigen Calcium-Ionenkanäle (CACNA1C, alpha-1C-Rezeptor-Untereinheit, BrS3; CACNB2, beta-2-Rezeptor-Untereinheit, BrS4), Kaliumkanälen (HCN4, BrS8, OMIM #613123; KCND3, BrS9, OMIM #616399; KCNE3, BrS6; OMIM #613119), den beta-Untereinheiten der Natrium-Kanäle oder deren Bindungspartnern (GPD1L, BrS2, OMIM #611777; SCN1B, BrS5, OMIM #612838; SCN3B, BrS7, OMIM #613120) oder unselektiven Kationenkanälen (TRPM4, PFHB1B, OMIM #604559) führen. Differenzialdiagnostisch ist das Brugada-Syndrom von Krankheiten wie zum Beispiel der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie zu unterscheiden, die ebenfalls ein typisches Brugada-EKG-Muster zeigen können.
OMIM: 611875 611876 611777 613123 616399 613119 612838 613120 601144 604559

Catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie, 5 Gene

CASQ2 KCNJ2 RYR2 CALM1 TRDN

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [22kb]

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Genetischer Hintergrund: Bei der katecholaminergen polymorphen ventrikulären Tachykardie (CPVT) können bereits in frühem Kindesalter im Zusammenhang mit physischer Anstrengung oder in Stress-Situationen schwere Kammerarrhythmien, Kammerflimmern, Synkopen (plötzlicher Bewusstseinsverlust) und plötzlicher Herztod auftreten. Eine CVPT ist die häufigste Ursache für einen plötzlichen Herztod bei Sportlern, sie kann aber auch schon in den ersten Lebensmonaten für einen plötzlichen Kindstod verantwortlich sein. Das Ruhe-EKG ist in der Regel unauffällig
OMIM: 611938 170390 604772 614916 615441

Dilatative Kardiomyopathie, 28 Gene

ACTC1 ACTN2 ANKRD1 BAG3 DES DMD DSG2 EMD EYA4 FHL1 HFE LDB3 LMNA MYBPC3 MYH6 MYH7 RBM20 SCN5A SGCD TAZ TCAP TMPO TNNC1 TNNI3 TNNT2 TPM1 TTN VCL

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [174kb]

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Genetischer Hintergrund: Kennzeichen einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) ist eine Erweiterung (Dilatation) des Herzens, insbesondere des linken Ventrikels. Hierdurch kommt es trotz einer Volumenvergrößerung zu einer verminderten Pumpleistung, die bei den Betroffenen vor allem zu Luftnot als Hauptsymptom der Herzinsuffizienz führt. Zusätzlich können Thrombosen und Herzrhythmusstörungen mit erhöhtem Risiko für Herzinfarkte und plötzlichem Herztod auftreten. Etwa 20-35% der Fälle treten familiär auf und folgen einem autosomal dominanten Erbgang. Bisher sind mehr als 40 für eine DCM verantwortliche Gene bekannt. Dazu zählen vor allem Gene wie TTN, LMNA, MYH6 oder MYH7, aus denen verschiedene strukturelle Komponenten der Herzmuskulatur aufgebaut sind. Durch umfangreiche Studien betroffener Familien wurden Mutationen in weiteren Genen nachgewiesen, die auch im Rahmen syndromaler Erkrankungen zu einem erhöhten Risiko für eine DCM führen. Dazu zählen das Barth Syndrom (TAZ, OMIM # 302060), das Carvajal Syndrom (DES, OMIM # 605676), die Duchenne / Becker Muskeldystrophie (DMD, OMIM # 310200), oder die Emery-Dreifuss Muskeldystrophie (EMD, FHL1; OMIM # 310300, # 300696).
OMIM: 613424 612158 613881 604765 302045 612877 310300 605362 300696 235200 601493 115200 615396 613252 613426 613172 601154 606685 302060 607487 613243 613286 601494 611878 604145 613255

Hypertrophe Kardiomyopathie, 20 Gene

ACTC1 ACTN2 CSRP3 FXN GAA GLA LAMP2 MYBPC3 MYH7 MYL2 MYL3 PLN PRKAG2 TCAP TNNC1 TNNI3 TNNT2 TPM1 TTR

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [29kb]

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Genetischer Hintergrund: Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) gehört zu der großen Gruppe der Kardiomyopathien und ist mit einer Prävalenz von 1:500 eine der häufigsten genetisch bedingten Herzerkrankungen. Hauptmerkmal ist eine häufig asymmetrische, die linke Herzkammer betreffenden Verdickung (Hypertrophie) des Herzmuskels. Bei der obstruktiven Form (HOCM) ist die Herzmuskelwand (Septum) zwischen den beiden Kammern so stark verdickt, dass der Blutfluss behindert oder unterbrochen wird. Hauptbeschwerden sind Luftnot, sowie teilweise gefährliche Herzrhythmusstörungen mit Gefahr des plötzlichen Herztodes, insbesondere bei starker emotionaler oder körperlicher Belastung (z. B. Leistungssport). Die HCM zählt zu den häufigsten, kardial bedingten Todesursachen bei jungen Menschen und wird in den meisten Fällen autosomal dominant vererbt. Pathogene Mutationen werden überwiegend in den Genen MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1, ACTN2 und TCAP beschrieben. Zudem können Mutationen in weiteren Genen im Rahmen syndromaler Erkrankungen zu einem erhöhten Risiko für eine HCM führen. Dazu zählen RASopathien wie das Noonan-Syndrom (siehe oben), die Friedreich'sche Ataxie (FXN, # 229300), Morbus Fabry (GLA, # 301500), die Danon-Krankheit (LAMP2, # 300257) oder Morbus Pompe (GAA, OMIM # 232300).
OMIM: 612098 612158 612124 229300 232300 301500 300257 115197 192600 608758 608751 613874 600858 607487 613243 613690 115195 115196 105210

Long-QT-Syndrom, 14 Gene

AKAP9 ANK2 CACNA1C CALM1 CAV3 KCNE1 KCNE2 KCNH2 KCNJ2 KCNJ5 KCNQ1 SCN4B SCN5A SNTA1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [41kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Beim Long-QT-Syndrom (LQTS) handelt es sich um eine klinisch und genetisch heterogene Herzerkrankung. Aus einer Störung der Erregungsbildung und Erregungsweiterleitung im Herzmuskel entstehen ventrikuläre Tachykardien, die zu Synkopen und zum Herzstillstand führen können. Auf molekulargenetischer Ebene wurden Varianten in verschieden Genen, die für Natrium-, Kalium-, Kalziumkanäle und die damit assoziierten Proteine kodieren identifiziert. Am häufigsten werden bei Betroffenen pathogene Keimbahnmutationen in den Genen KCNQ1 (Kv7.1), KCNH2 (Kv11.1) und SCN5A (Nav1.5) nachgewiesen. Je nach Art der Mutation sind sowohl dominante (LQT1 OMIM #192500; LQT2 OMIM #613688, LQT3 OMIM #603830) als auch seltene rezessive Erbgänge (Jervell und Lange-Nielsen Syndrom OMIM #220400 / KCNQ1) beschrieben. Neben Mutationen in den Hauptgenen wurden über 10 weitere Gene identifiziert, die für Kaliumkanäle (KCNJ2, KCNJ5) oder deren Untereinheiten (KCNE1, KCNE2), Kalziumkanäle (CACNA1C) oder Kanalregulatoren (z.B. CALM1) codieren und in denen pathogene Mutationen zum Auftreten seltener Sonderformen des LQTS führen (jeweils weniger als 1% der Fälle).
OMIM: 611820 600919 618447 616247 611818 613695 613693 613688 170390 613485 192500 611819 603830 612955

Non-Compaction-Kardiomyopathie, 11 Gene

ACTC1 ACTN2 DTNA LDB3 MIB1 MYBPC3 MYH7 PRDM16 TAZ TNNT2 TPM1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [27kb]

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Genetischer Hintergrund: Die Non-compaction Kardiomyophatie (NCCM), auch left ventricular non compaction (LVNC), ist eine seltene, erblich bedingte primäre Kardiomyopathie, die aus einer abnormalen pränatalen Entwicklung des Myokards resultiert. Im Normalfall werden die während der frühen Embryonalentwicklung aus dem Endokard stammenden, in Form von Trabekeln (Gewebsbrücken) angelegten Myokardfasern im Laufe der weiteren Entwicklung immer weiter verdichtet, so dass das zu Beginn schwammartige Maschenwerk zu einer stabilen Struktur reift. Kommt es zum Arrest des trabekulären Verdichtungsprozesses, resultiert eine non-compaction Kardiomyophatie. Das klinische Erscheinungsbild ist variabel und vor allem von der Herzinsuffizienz dominiert. Daneben kommt es zu embolischen Komplikationen und unspezifischen Rhythmusstörungen. Am häufigsten wurden bei Patienten mit autosomal dominant vererbter NCCM Mutationen in den Genen MYH7 (Myosin heavy chain ß, LVNC5) und TPM1 (Tropomyosin, LVNC 9) nachgewiesen. Daneben können unter anderem Mutationen in den Genen ACTC1, PRDM16, TPM1, ACTN2, DTNA, MIB1, LDB3, MYBPC3, TNNT2 und TAZ (Barth-Syndrom) für das Auftreten der NCCM verantwortlich sein.
OMIM: 613424 612158 604169 601493 615092 615396 613426 615373 302060 601494 611878

Restriktive Kardiomyopathie, 13 Gene

ACTC1 BAG3 CRYAB DES MYBPC3 MYH7 MYL2 MYL3 MYPN TNNI3 TNNT2 TPM1 TTR

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [22kb]

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Genetischer Hintergrund: Bei der restriktiven Kardiomyopathie (RCM) kommt es durch das Wachstum ektopischen Bindegewebes zu einer Versteifung der Herzwand. Während die Größe der Herzkammern und die systolische Funktion normal bleiben, führt die beeinträchtigte Elastizität des Myokards zu einer Reduktion des diastolischen Pumpvolumens und einem Blutstau in den Vorhöfen und Lungenvenen. Klinisch liegt eine Herzinsuffizienz vor, deren Prognose ist umso schlechter ist, je früher sich die RCM manifestiert. Erblichen Formen der RCM liegt am häufigsten eine pathogene Mutation im TNNI3-Gen (RCM1, OMIM # 115210) zugrunde. Daneben wurden in Einzelfällen unter anderem auch Mutationen in TNNT2 (RCM3, OMIM # 612422), MYPN (RCM4, OMIM # 615248), ACTC1 (Monserrat et al., 2007) oder MYH7 (Neagoe et al., 2019) nachgewiesen. Es handelt sich meist um autosomal dominante Erbgänge. Bei seltenen Formen der RCM können jedoch auch digenische (z.B. in Verbindung mit einer Hämochromatose) oder autosomal rezessive Erbgänge zugrunde liegen.
OMIM: 612098 612954 608810 601419 115197 192600 608758 608751 615248 115210 612422 115196 105210

Short-QT-Syndrom, 6 Gene

CACNA1C CACNA2D1 CACNB2 KCNH2 KCNJ2 KCNQ1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [19kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Das Short-QT-Syndrom (SQTS) ist eine hoch maligne erbliche Herzerkrankung, bei der im EKG ein abnormal verkürztes QT-Intervall (≤340 ms) nachweisbar ist. SQTS-Patienten haben ein erhöhtes familiäres Risiko für einen plötzlichen Herztod. Ursächlich sind pathologische Veränderungen in kardialen Ionenkanälen, die zu ventrikulären Tachyarrhythmien und lebensgefährlichen Synkopen führen. Die kausalen Genmutationen werden autosomal-dominant vererbt. Trotz familiärer Disposition ist nur bei etwa 15% der Patienten eine genetische Veranlagung nachweisbar. Betroffen von diesem sehr seltenen Syndrom sind überwiegend Kleinkinder und junge Erwachsene. Bei typischer Anamnese kann eine nachgewiesene Anlageträgerschaft die Entscheidung hinsichtlich der notwendigen kardiologischen Überwachung unterstützen.
OMIM: 611875 611876 609620 609622 609621

Thorakales Aortenaneurysma, 9 Gene

ACTA2 COL3A1 FBN1 MYH11 MYLK SMAD3 TGFB2 TGFBR1 TGFBR2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [31kb]

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Genetischer Hintergrund: Ein Aneurysma kann zu tödlichen Dissektionen und Rupturen, wobei die Gefäßerweiterung oft lange unerkannt bleibt. Insbesondere für Thorakale Aortenaneurysmen sind kausale Genmutationen beschrieben, die autosomal-dominant vererbt werden ("Heritable Thoracic Aortic Diasease", HTAD). Bei etwa 10 - 15% der Patienten liegt die HTAD als syndromale Erkrankung vor, bei der die entsprechenden Genmutationen ein Marfan-Syndrom, Loeys-Dietz-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom oder Aneurysma-Osteoarthritis hervorrufen. Etwa 80% der Patienten zeigen eine sporadische TAD ohne positive Familienanamnese. Bei Früherkennung der genetischen Ursache gibt es bereits einige Gen-spezifischen Empfehlungen für die Prophylaxe und Behandlung.
OMIM: 611788 130050 154700 132900 613780 613795 614816 609192 610168

Tumorerkrankungen

Hereditäres Brust- und Ovarialkarzinom (HBOC), 6 Gene

BRCA1 BRCA2 CHEK2 PALB2 RAD51C TP53

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Indikation: ein Einschlusskriterium des deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs muss erfüllt sein. Die Untersuchung darf erst durchgeführt werden, wenn die Indikationsstellung aus den Auftragshinweisen geprüft und beurteilt werden kann. Bei entsprechender Indikation kann die Diagnostik auf weitere Gene wie ATM BARD1 BRIP1 CDH1 NBN PTEN RAD51D erweitert werden.
Methodik: NGS [23kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Brustkrebserkrankungen treten überwiegend sporadisch auf. Bei etwa 5-10% deuten eine familiäre Häufung und ein frühzeitiges Erkrankungsalter auf eine genetische Ursache hin. Bei bis zu 50% dieser Fälle können Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 (BReast CAncer, early-onset) nachgewiesen werden. Die entsprechenden Proteine sind an der DNA-Reparatur und der Kontrolle der Zellteilung beteiligt. Es sind zahlreiche Sequenzvarianten, Duplikationen und Deletionen dieser Gene beschrieben, die zu unkontrolliertem Zellwachstum führen, sodass Krebs entstehen kann (Breast Cancer Information Core, BIC). Die Vererbung der Disposition folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Eine Krebserkrankung tritt dann auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird. Das Vorliegen einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen erhöht deutlich das Risiko für eine Erkrankung an Brustkrebs auf 60-80% und/oder Eierstockkrebs auf 20-40% ("unvollständige Penetranz"). Für männliche Mutationsträger besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinome. Zusätzlich ist auch das Risiko für Prostata-, Pankreas-, Magen- oder kolorektale Karzinome erhöht. Inzwischen wurden weitere Kandidatengene für eine Risikoerhöhung bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs identifiziert. Darunter zählen u. a. CHEK2, PALB2, PTEN, TP53, CDH1, RAD51C, RAD51D, STK11 und ATM (Kobayashi H. et al 2013, Antoniou AC. et al 2014).
OMIM: 604370 612555 114480 613399 158350 614291

HBOC - PARP Inhibitoren Therapie, 2 Gene

BRCA1 BRCA2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Bitte beachten: die Untersuchung der Gene BRCA1 und BRCA2 kann vor einer Behandlung mit PARP Inhibitoren (z.B. Olaparib) durchgeführt werden, auch wenn die Voraussetzungen zur Keimbahndiagnostik laut S3-Leitlinie Mammakarzinom nicht erfüllt sind. Olaparip ist für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, HER2-negativen Mammakarzinomen oder Platin-sensitiven, fortgeschrittenen, progressiven oder rezidivierenden high-grade epithelialen Ovarial-, Eileiter- oder primären Peritonealkarzinomen zugelassen.
Methodik: NGS [15kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: PARP-Inhibitoren sind Hemmstoffe der Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARP1 und PARP2), die an der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen beteiligt sind. Die Blockierung von PARP durch einen PARP-Inhibitor führt zu einer Fehlfunktion der DNA-Reparaturmaschinerie (PARP-Trapping) und beim nächsten Durchlauf der Replikationsgabel entstehen Doppelstrangbrüche. BRCA1 oder BRCA2-defizienten Tumorzellen fehlt zudem die Fähigkeit zur homologen Rekombinationsreparatur (HRR), wodurch diese die entstehenden Doppelstrangbrüche nicht sequenztreu reparieren können. Durch die alternative, allerdings hochgradig fehleranfällige nicht-homologe Verknüpfung der Doppelstrangbrüche akkumuliert die Zelle in jeder Replikationsrunde eine höhere Anzahl an Mutationen. Letztendlich leiten diese Zellen den programmierten Zelltod ein und es kommt im Idealfall zu einer Regression des Tumors. Zellen mit mindestens einem funktionsfähigen BRCA1 und BRCA2-Allel überleben die PARB-Inhibition aufgrund ihres funktionsfähigen HRR-Mechanismus. Der HRR-Pathway hat neben BRCA1 und BRCA2 weitere Komponenten. Daher besteht die Möglichkeit, dass auch Patienten ohne nachgewiesene Keimbahnmutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 aber defektem Doppelstrangreparatur-Mechanismus ('BRCAness' z.B. Mutationen im PALB2-Gen) von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren profitieren (Buisson et al. 2010; Lord et al. 2017; Pettitt et al. 2018; McGlynn et al. 2002; Polak et al., 2017).
OMIM: 604370 612555

Hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC), 5 Gene

EPCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Indikation: Amsterdam-II-Kriterien erfüllt oder auffälliger molekularpathologischer Vorbefund am Tumor (MSI-H, Ausfall eines oder mehrerer MMR-Proteine)
Methodik: NGS [12kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis "HNPCC" (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) ist die häufigste Form der autosomal-dominant vererbten Dickdarmkrebserkrankungen. Bei den Patienten treten meist bereits in jungen Jahren einzelne kolorektale Adenome oder Karzinome auf und es besteht zeitlebens ein stark erhöhtes Krebsrisiko. Inzwischen sind mindestens vier so genannte DNA-Reparatur-Gene bekannt (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), in denen Mutationen zu einem erhöhten Risiko für Dickdarmkrebs und HNPCC-assoziierten Karzinomen mit anderen Lokalisationen (Endometrium, Ovar, Dünndarm, Magen, ableitende Harnwege, Haut, hepatobiliäres System und Gehirn) führen. Familienangehörige ersten Grades eines Mutationsträgers haben ein Risiko von 50%, selbst Anlageträger dieser Mutation zu sein. Bei Mutationsträgern liegt das Erkrankungsrisiko für Darmkrebs oder Neoplasien in anderen Organen bis zum 80. Lebensjahr bei etwa 80% (Steinke V et al. 2013).
OMIM: 613244 609310 120435 600678 600259

Familiäre adenomatöse Polyposis coli, 2 Gene

APC MUTYH

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [10kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Die Familiäre Adenomatöse Polyposis coli (FAP) ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit. Im Normalfall entwickeln die Betroffenen hunderte bis tausende adenomatöse kolorektale Polypen mit hohem Entartungspotenzial. Beim Gardner Syndrom (eine Variante der FAP) treten neben den kolorektalen Adenomen auch Osteome, Desmoid-Tumoren und andere Neoplasien auf. In ca. 80% aller Fälle einer klassischen FAP liegt der Erkrankung eine Mutation im APC-Gen zugrunde. Die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist eine autosomal-rezessive Form, die im Vergleich zur FAP durch einen deutlich milderen Phänotyp mit deutlich weniger Polypen gekennzeichnet ist. Bei ca. 30% aller MAP-Fälle werden Mutationen im MUTYH-Gen identifiziert.
OMIM: 175100 608456

Familiäre juvenile Polyposis, 2 Gene

BMPR1A SMAD4

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [3kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Die Juvenile Polyposis coli (JPS) ist eine autosomal dominant vererbte Krankheit. Sie ist durch das Auftreten hamartomatöser Polypen des Magens, des Dünndarmes, des Kolons und des Rektums gekennzeichnet, die sich in ca. 20% der Fälle zu Adenokarzinomen weiterentwickeln können. Bis zu 30% aller Fälle können auf Mutationen im BMPR1A- oder SMAD4-Gen zurückgeführt werden. Differentialdiagnostisch ist die JPS von den PTEN Hamartoma-Tumor-Syndromen (PHTS) wie dem Cowden- und dem Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom zu unterscheiden, denen Mutationen im PTEN-Gen zugrunde liegen.
OMIM: 174900

Kolonkarzinom, 7 Gene

TP53 CHEK2 MUTYH POLE POLD1 PTEN STK11

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [16kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Darmkrebs tritt meist sporadisch auf. Ein frühzeitiges Erkrankungsalter und eine familiäre Häufung weisen in 3-5% der Fälle allerdings auf einen genetischen Hintergrund der Erkrankung hin. In der überwiegenden Anzahl der hereditären Darmkrebsfälle deutet eine Mikrosatelliteninstabiliät im Tumorgewebe oder eine große Anzahl von Darmpolypen bereits auf das Vorliegen eines hereditären nicht-polypösen Kolonkarzinoms (HNPCC) oder einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP) hin. Falls sich pathologisch keine Hinweise auf HNPCC oder FAP ergeben, können Mutationen in Genen wie BMPR1A, SMAD4 (Juvenile Polyposis Coli), MUTYH (MUTYH-assoziierte Polyposis), STK11 (Peutz-Jeghers-Syndrom), TP53 und CHEK2 (Li-Fraumeni-Syndrom), POLD1, POLE oder PTEN (Cowden Syndrom 1) für das Krebsleiden ursächlich sein.
OMIM: 114500 609265 608456 615083 612591 158350 175200

Kolonkarzinom mit Polyposis, 11 Gene

APC BMPR1A MUTYH SMAD4 GREM1 MSH3 NTHL1 POLE POLD1 PTEN STK11

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [24,5kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Kolorektale Tumore (Colorectal carcinoma, CRC) gehören zu den häufigsten Krebserkrankungen weltweit und treten meistens sporadisch auf. Eine Mikrosatelliteninstabiliät im Tumorgewebe deutet auf das Vorliegen eines hereditären nicht-polypösen Kolonkarzinoms (HNPCC) hin. Für etwa 15 bis 35% der Fälle ist eine genetische Prädisposition für ein Polyposis-Syndrom nachweisbar (Short E und Sampson J 2019). Bei einer großen Anzahl kolorektaler Polypen (>10) ist die genetische Testung auf Mutationen im APC- und im MUTYH-Gen indiziert, die zu familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) bzw. MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) führen. Ein milderer Verlauf von autosomal dominant vererbter FAP wird oft als attenuierte FAP (AFAP) bezeichnet und ähnelt der autosomal rezessiven MAP (Aretz S 2010). Ebenso charakterisiert durch eine Häufung von Dickdarmkrebs mit meist jungem Erkrankungsalter (>40 Jahre) ist die Polymerase Proofreading-assoziierte Polyposis (PPAP). Ursächlich für PPAP sind Mutationen in den Genen POLD1 und POLE. Bei den bisher identifizierten Familien zeigte sich eine starke Variabilität des Krankheitsverlaufs im Hinblick auf die Anzahl der Polypen (>5), das Erkrankungsalter und das Risiko für Darmkrebs (https://www.humangenetics.uni-bonn.de/de). Zudem sind weitere Gene bekannt, deren Mutationen mit Polyposis assoziiert sein können: BMPR1A, SMAD4 (Juvenile Polyposis Coli),GREM1 (Hereditary mixed polyposis syndrome, HMPS). MSH3, NTHL1 (Mismatch repair gene biallelic inactivation-related adenomatous polyposis), STK11 (Peutz-Jeghers-Syndrom) und PTEN (Cowden-Syndrom 1).
OMIM: 175100 174900 608456 617100 616415 615083 612591 158350 175200

Li-Fraumeni-Syndrom / Li-Fraumeni-Syndrom 2 / TPDS, 3 Gene

TP53 CHEK2 BAP1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [5kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine autosomal-dominant vererbte Krebsprädisposition junger Menschen. Die Inzidenz dieser seltenen Krankheit ist schwer abzuschätzen. Es kann jede Art von Tumor in jedem Alter auftreten. Charakteristisch sind Osteosarkome, Weichteilsarkome und Brustkrebs, sowie Leukämien, Lymphome, Hirntumoren und Adenokarzinome. In etwa 70% der LFS-Familien wird eine Keimbahn-Mutation im TP53-Gen gefunden. In einigen Familien wurde eine Keimbahnmutation im CHEK2-Gen nachgewiesen. Für Träger einer pathogenen Mutation im TP53-Gen ist das Risiko, mit Krebs zu erkranken, 15% im Alter von 15 Jahren, 80% für 50-jährige Frauen und 40% für gleichaltrige Männer. Dieser signifikante Unterschied zwischen beiden Geschlechtern wird fast vollständig durch die Fälle von Brustkrebs erklärt. Besonders nach Bestrahlung ist das Risiko für einen Zweittumor hoch.
OMIM: 151623 609265 614327

Magenkarzinom, 11 Gene

CDH1 BMPR1A CHEK2 EPCAM MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 PTEN SMAD4 STK11 TP53

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [22kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Magenkrebs tritt überwiegend sporadisch auf. Bei etwa 10% der Fälle deutet eine familiäre Häufung oder ein frühzeitiges Erkrankungsalter auf eine genetische Ursache hin. Mutationen im CDH1-Gen sind für das Auftreten eines Teils der Magenkarzinome vom diffusen Typ verantwortlich und erhöhen das Lebenszeitrisiko zu erkranken auf 80% (Chun und Ford, 2012). Magenkrebs tritt allerdings auch als Manifestation verschiedener anderer genetischer Krebs-Prädispositions-Syndrome wie dem Lynch-Syndrom II (Mutationen im MSH2-Gen), der familiären adenomatösen Polyposis (Mutationen im APC-Gen), dem Peutz-Jeghers-Syndrom (Mutationen im STK1-Gen), dem Cowden-Syndrom (Mutationen im PTEN-Gen) oder dem Li-Fraumeni-Syndrom (Mutationen im TP53-Gen) auf. In allen Fällen folgt die Vererbung der Disposition einem autosomal-dominanten Erbgang. Eine Krebserkrankung tritt dann auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird.
OMIM: 137215 174900 609265 613244 609310 120435 614350 614337 175200 151623 158350

Magenkarzinom – erweiterte Diagnostik, 17 Gene

CDH1 APC ATM BMPR1A BRCA1 BRCA2 CHEK2 EPCAM MLH1 MSH2 MSH6 MUTYH PMS2 PTEN SMAD4 STK11 TP53

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [58kb]

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Genetischer Hintergrund: Magenkrebs tritt überwiegend sporadisch auf. Bei etwa 10% der Fälle deutet eine familiäre Häufung oder ein frühzeitiges Erkrankungsalter auf eine genetische Ursache hin. Mutationen im CDH1-Gen sind für das Auftreten eines Teils der Magenkarzinome vom diffusen Typ verantwortlich und erhöhen das Lebenszeitrisiko zu erkranken auf 80% (Chun und Ford, 2012). Magenkrebs tritt allerdings auch als Manifestation verschiedener anderer genetischer Krebs-Prädispositions-Syndrome wie dem Lynch-Syndrom II (Mutationen im MSH2-Gen), der familiären adenomatösen Polyposis (Mutationen im APC-Gen), dem Peutz-Jeghers-Syndrom (Mutationen im STK1-Gen), dem Cowden-Syndrom (Mutationen im PTEN-Gen) oder dem Li-Fraumeni-Syndrom (Mutationen im TP53-Gen) auf. In allen Fällen folgt die Vererbung der Disposition einem autosomal-dominanten Erbgang. Eine Krebserkrankung tritt dann auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird.
OMIM: 175100 608456 137215 174900 609265 613244 609310 120435 614350 614337 175200 151623 604370 612555 158350

Malignes Melanom, 8 Gene

CDKN2A CDK4 ACD BAP1 MITF POT1 TERF2IP TERT

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [23kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Bei etwa 10% aller Fälle des malignen Melanoms deuten frühes Erkrankungsalter, Rezidive oder familiäre Häufung auf eine genetische Prädisposition hin. Unter diesen Voraussetzungen ist die Wahrscheinlichkeit, dass der Krankheit eine Mutation im CDKN2A-Gen zugrunde liegt 10-20%. Träger von Mutationen im CDKN2A-Gen tragen neben einem erhöhten Hautkrebsrisiko auch ein erhöhtes Risiko am Pankreaskarzinom oder am zerebralen Astrozytom zu erkranken. Neben Mutationen in CDKN2A wurden in seltenen Fällen des familiären malignen Melanoms auch Mutationen in weiteren Genen wie zum Beispiel CDK4 oder BAP1 identifiziert.
OMIM: 606719 155601 155755 609048 609377 614327 614456 615848 615134

Nierenkarzinom, 10 Gene

FH FLCN MET CHEK2 PTEN SMARCB1 TP53 TSC1 TSC2 VHL

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [22kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Für das hereditäre papilläre Nierenkarzinom Typ1 (HPRCC) sind multiple bilaterale papilläre Nierenzellkarzinome charakteristisch. Ca. 10-15% aller Nierenzellkarzinome werden histologisch dem papillären Typ zugeordnet. Während der überwiegende Teil aller Nierenzellkarzinome sporadisch auftritt, wird in seltenen Fällen eine familiäre Häufung beobachtet. HPRCC ist ein durch Keimbahnmutationen im MET- Proto-Onkogen autosomal dominant vererbtes Tumorsyndrom mit unvollständiger Penetranz. Das HPRCC ist klinisch von anderen erblichen Syndromen mit Nierenkarzinomen wie dem Von-Hippel-Lindau Syndrom (Gen: VHL), dem Birt-Hogg-Dubé Syndrom (Gen: FLCN) und der erblichen Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom (HLRCC; Gen: FH) zu unterscheiden. Nierenzellkarzinome können zudem im Rahmen eines Cowden-Syndroms (Gen: PTEN) oder eines Li-Fraumeni-Syndroms auftreten (Gene TP53 und CHEK2).
OMIM: 605074 606812 135150 609265 158350 609322 151623 191100 613254 193300

Nierenkarzinom – erweiterte Diagnostik, 21 Gene

FH FLCN MET BAP1 CHEK2 DICER1 DIS3L2 MLH1 MSH2 EPCAM MSH6 PMS2 PTEN SDHB SDHD SMARCB1 TP53 TSC1 TSC2 VHL WT1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [47kb]

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Genetischer Hintergrund: Für das hereditäre papilläre Nierenkarzinom Typ1 (HPRCC) sind multiple bilaterale papilläre Nierenzellkarzinome charakteristisch. Ca. 10-15% aller Nierenzellkarzinome werden histologisch dem papillären Typ zugeordnet. Während der überwiegende Teil aller Nierenzellkarzinome sporadisch auftritt, wird in seltenen Fällen eine familiäre Häufung beobachtet. HPRCC ist ein durch Keimbahnmutationen im MET- Proto-Onkogen autosomal dominant vererbtes Tumorsyndrom mit unvollständiger Penetranz. Das HPRCC ist klinisch von anderen erblichen Syndromen mit Nierenkarzinomen wie dem Von-Hippel-Lindau Syndrom (Gen: VHL), dem Birt-Hogg-Dubé Syndrom (Gen: FLCN) und der erblichen Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom (HLRCC; Gen: FH) zu unterscheiden. Nierenzellkarzinome können zudem im Rahmen eines Cowden-Syndroms (Gen: PTEN) oder eines Li-Fraumeni-Syndroms auftreten (Gene TP53 und CHEK2).
OMIM: 605074 606812 614327 138800 135150 609265 158350 609322 151623 115310 168000 191100 613254 193300 194070

Ovarialkarzinom, 10 Gene

BRCA1 BRCA2 BRIP1 MLH1 MSH2 MSH6 PALB2 RAD51C RAD51D STK11

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [47kb]

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Genetischer Hintergrund: Die überwiegende Anzahl erblicher Ovarialkarzinome sind auf Keimbahnmutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 (hereditäres Brust- und Ovarialkarzinom, HBOC) und auf Mutationen der Mismatch-Reparaturgene MLH1, MSH2 und MSH6 (hereditäres nicht-polypösers kolorektales Karzionom, HNPCC) zurückzuführen. Auch das Vorliegen eines Peutz-Jeghers Syndroms (Mutationen im STK11-Gen) kann zum Auftreten von Tumoren des Ovars (meist Keimstrang-Stroma-Tumoren) führen. Weiterhin wurden pathogene Mutationen in den Genen RAD51C und RAD51D als Risikofaktoren identifiziert.
OMIM: 604370 612555 114480 609310 120435 614350 613399 614291 175200

Ovarialkarzinom (ohne BRCA1/BRCA2), 8 Gene

BRIP1 MLH1 MSH2 MSH6 PALB2 RAD51C RAD51D STK11

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [15kb]

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Pankreaskarzinom - PARP Inhibitoren Therapie, 2 Gene

BRCA1 BRCA2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Bitte beachten: die Untersuchung der Gene BRCA1 und BRCA2 kann bei Patientinnen und Patienten mit nach mindestens 16-wöchiger platinhaltiger Behandlung in der Erstlinien-Chemotherapie nicht progredientem, metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas vor einer Behandlung mit PARP Inhibitoren durchgeführt werden.
Methodik: NGS [15kb], MLPA

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Pankreaskarzinom, 6 Gene

BRCA1 BRCA2 CDKN2A PALB2 STK11 TP53

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [22,5kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Ca. 3% aller duktalen Pankreaskarzinome liegt eine genetische Ursache zugrunde. Am häufigsten ist hier das Familiäre Pankreaskarzinomsyndrom (FPC) welches zum Teil auf Mutationen im PALB2-Gen zurückzuführen ist. Das Pankreaskarzinom tritt allerdings auch als Manifestation verschiedener anderer Syndrome wie dem Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS; Mutationen im STK11-Gen; 18,5-fache Risikoerhöhung), dem familiären Pankreaskarzinom-Melanom-Syndrom (PCMS; Mutationen im CDKN2A-Gen; 13-22-fache Risikoerhöhung) oder dem Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; Mutationen im TP53-Gen) auf. Des Weiteren haben Patienten mit hereditärem Brust- und Ovarialkarzinom (HBOC; Mutationen im BRCA1 oder BRCA2-Gen), Patienten mit Lynch-Syndrom (HNPCC; Mutationen im MLH1-, MSH2-, MSH6- oder PMS2-Gen) und Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis coli (FAP; Mutationen im APC-Gen) ein erhöhtes Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. Zudem zeigen neuere Forschungsergebnisse, dass Mutationen in den Genen ATM, CDC73, CHEK2 und PTEN das Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken erhöhen.
OMIM: 604370 612555 606719 613348 175200 151623

Pankreaskarzinom – erweiterte Diagnostik, 16 Gene

BRCA1 BRCA2 CDKN2A PALB2 STK11 TP53 APC ATM CDC73 CHEK2 MLH1 MSH2 EPCAM MSH6 PMS2 PTEN

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [56,5kb]

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Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom, 11 Gene

RET SDHAF2 SDHA SDHB SDHC SDHD VHL MAX MEN1 NF1 TMEM127

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [20kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Phäochromozytome und Paragangliome sind oft gutartige, katecholamin-sekretierende oder auch nicht-sekretierende Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytom) oder der extraadrenalen autonomen Ganglien des parasympathischen oder sympathischen Nervensystems (Paragangliom). Circa zehn Prozent der Phäochromozytome und 10-40% der Paragangliome sind maligne und können Metastasen bilden. Sezernierende (sympathische) Paragangliome liegen überwiegend im Thorax- Abdomen- und Beckenbereich. Durch die Hypersekretion der Katecholamine manifestieren sich klinische Symptome wie Bluthochdruck, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen oder Hämaturie. Nicht-sezernierende (parasympathische) Paragangliome liegen dagegen im Kopf- und Halsbereich und fallen als wachsende Tumoren auf, die durch Raumforderung Tinnitus, Schluckbeschwerden, Schmerzen und andere Symptome auslösen. Zehn Prozent aller autosomal dominant vererbten Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrome sind durch Keimbahnmutationen in den Genen SDHA, SDHB, SDHC, SDHD und SDHAF2, die den Komplex II der mitochondrialen Atmungskette aufbauen, bedingt. Für SDHD und SDHAF2 gilt, dass die Krankheit aufgrund maternalem Imprintings nur durch den Vater vererbt werden kann. Mutationen in den Genen MAX und TMEM127 bewirken das Auftreten isolierter, autosomal dominanter Phäochromozytome. Phäochromozytome treten auch im Rahmen einer Multiplen Endokrinen Neoplasie vom Typ I (MEN1; MEN1-Gen) oder vom Typ IIA/IIB (MEN2A, MEN2B; RET-Protoonkogen) auf. Auch Patienten mit dem von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL; VHL-Gen) und in seltenen Fällen auch Patienten mit Neurofibromatose Typ I (Morbus Recklinghausen, NF1; NF1-Gen) können Phäochromozytome entwickeln.
OMIM: 171300 601650 614165 15310 605373 168000 131100 162200

Prostatakarzinom - PARP Inhibitoren Therapie, 2 Gene

BRCA1 BRCA2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Bitte beachten: die Untersuchung der Gene BRCA1 und BRCA2 kann bei Patienten mit metastasiertem und kastrationsresistentem Prostatakarzinom vor einer Behandlung mit PARP Inhibitoren durchgeführt werden.
Methodik: NGS [15kb], MLPA

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Prostatakarzinom, 3 Gene

BRCA2 ATM BRCA1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [25kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Das Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern in Deutschland. Insgesamt liegt die Wahrscheinlichkeit für Männer aus Industrienationen bei ca. 40%, am PCa zu erkranken, wobei allerdings drei Viertel aller Erkrankten symptomfrei bleiben. Frühzeitiges Erkrankungsalter und familiäre Häufung deuten auf eine genetische Ursache hin. Einiger dieser Fälle können auf dominante Mutationen im BRCA2- Gen zurückgeführt werden und Patienten mit einer heterozygoten Mutation im BRCA2-Gen haben ein höheres Risiko, an einer prognostisch ungünstigeren Form des Prostatakarzinoms zu erkranken. Eine Krebserkrankung tritt auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird. Zudem gelten Mutationen in CDH1 und CHEK2 als Risikofaktoren für eine erbliche Prädisposition. In einer aktuellen Studie wurden außerdem Mutationen in den Genen ATM, BRCA1, RAD51D und PALB2 als weitere Risikofaktoren beschrieben (Pritchard et al., 2016).
OMIM: 604370 176807 114480

Prostatakarzinom - erweiterte Diagnostik, 8 Gene

BRCA2 ATM BRCA1 CDH1 CHEK2 FANCA HOXB13 PALB2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [37kb]

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Hereditäre Tumorsyndrome, 113 Gene

ACD AIP AKT1 APC ATM BARD1 BAP1 BLM BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 CASR CDC73 CDH1 CDK4, CDKN1B CDKN2A CEBPA CHEK2 CTRC DDB2 DICER1 DIS3L2 EPCAM ERCC1 ERCC2 ERCC3 ERCC4 ERCC5 FAM175A FANCA FANCB FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCI FANCL FANCM FH FLCN GALNT12 GATA2 GPC3 GREM1 HOXB13 KIF1B KIT LZTR1 MAX MEN1 MET MITF MLH1 MRE11A MSH2 MSH3 MSH6 MUTYH NBN NTHL1 NF1 NF2 NSD1 PALB2 PDGFRA PIK3CA PHOX2B POLD1 POLE POT1 PMS2 PRKAR1A PTCH1 PTEN RAD50 RAD51 RAD51B RAD51C RAD51D RB1 RECQL4 RET RHBDF2 RINT1 RUNX1 SDHAF2 SDHA SDHB SDHC SDHD SLX4 SMAD4 SMARCA4 SMARCB1 SMARCE1 SPINK1 SPRED1 STK11 SUFU TERF2IP TERT TMEM127 TP53 TSC1 TSC2 VHL WT1 XPA XPC XRCC2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [280kb]

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OMIM: erbliche Krebserkrankungen

individuelle Tumordiagnostik

Indikationsbezogenes und personalisiertes Tumorpanel
Bitte kontaktieren Sie uns unter
Tel.: 0941 - 946822-46
E-mail: genetik@labor-staber.de

anforderbare Gene (nach Rücksprache): ACD AIP AKT1 APC ATM BARD1 BAP1 BLM BMPR1A BRCA1 BRCA2 BRIP1 CASR CDC73 CDH1 CDK4, CDKN1B CDKN2A CEBPA CHEK2 CTRC DDB2 DICER1 DIS3L2 EPCAM ERCC1 ERCC2 ERCC3 ERCC4 ERCC5 FAM175A FANCA FANCB FANCC FANCD2 FANCE FANCF FANCG FANCI FANCL FANCM FH FLCN GALNT12 GATA2 GPC3 GREM1 HOXB13 KIF1B KIT LZTR1 MAX MEN1 MET MITF MLH1 MRE11A MSH2 MSH3 MSH6 MUTYH NBN NTHL1 NF1 NF2 NSD1 PALB2 PDGFRA PIK3CA PHOX2B POLD1 POLE POT1 PMS2 PRKAR1A PTCH1 PTEN RAD50 RAD51 RAD51B RAD51C RAD51D RB1 RECQL4 RET RHBDF2 RINT1 RUNX1 SDHAF2 SDHA SDHB SDHC SDHD SLX4 SMAD4 SMARCA4 SMARCB1 SMARCE1 SPINK1 SPRED1 STK11 SUFU TERF2IP TERT TMEM127 TP53 TSC1 TSC2 VHL WT1 XPA XPC XRCC2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS, MLPA

OMIM: erbliche Krebserkrankungen

Stoffwechselerkrankungen

Hereditäre Fiebersyndrome, 14 Gene inklusive MEFV

MEFV ADA2 ELANE IL1RN IL36RN LPIN2 MVK NLRC4 NLRP12 NLRP3 NOD2 PSMB8 PSTPIP1 TNFRSF1A

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [24kb]

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Genetischer Hintergrund: Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) wird durch Mutationen im MEFV (MEditerranean FeVer)-Gen verursacht. Das kodierte Protein Pyrin (Synonym: Marenostrin) ist assoziiert mit der Interleukin 1-vermittelten Entzündungskaskade. Mit einer Prävalenz von bis zu 1:5 in bestimmten Bevölkerungsgruppen ist FMF die häufigste Form hereditärer periodischer Fiebererkrankungen (Lidar M and Livneh A 2007). Patienten mit MEFV-Mutationen auf beiden Allelen zeigen als charakteristische klinische Symptome wiederkehrende Fieberschübe mit begleitender Peritonitis, Arthritis oder Pleuritis. Sie sprechen auf niedrig-dosierte Colchizin-Therapie an, wodurch schwere Komplikationen (z.B. Amyloidose) verhindert werden können (Kilim Y et al. 2011). Bislang wurde von einem autosomal rezessiven Vererbungsmodus für FMF ausgegangen, es gibt aber auch Hinweise auf autosomal dominantes FMF mit variabler Penetranz. Diese Patienten zeigen eine abgeschwächte Symptomatik (Booth DR et al. 2000, Marek-Yagel D et al. 2009). Des Weiteren kann mit MEFV-Mutationen eine zusätzliche Prädisposition für Morbus Behçet, Colitis ulcerosa und rheumatoider Arthritis verbunden sein (Cattan D 2005, Rabinovich E et al. 2005). Westeuropäer, die sich mit klinischen Anzeichen eines FMF präsentieren, sind in den seltensten Fällen Träger von Mutationen im MEFV-Gen. Daher ist in diesen Fällen eine differentialdiagnostische Untersuchung anderer hereditärer Fiebersyndrome zu empfehlen. Die autosomal-rezessiv vererbte infantile Hyperimmunglobulinämie mit periodischem Fieber (HIDS, Synonym: Hyper IgD-Syndrom) zeichnet sich durch periodische Fieberattacken und systemische Entzündungsreaktionen aus und wird durch biallelische Mutationen im MVK-Gen ausgelöst. Die autosomal dominanten Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (Muckle-Wells Syndrom, CINCA, FCAS) sind mit Mutationen im NLPR3-Gen assoziiert. Ebenfalls bei Kleinkindern tritt das autosomal-dominant vererbte Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-assoziierte Periodische Syndrom mit rezidivierenden Fieberschüben (TRAPS; Mutationen im TNFRSF1A-Gen) auf. Klinisch präsentieren sich die Patienten mit wochenlangen Episoden von hohem Fieber, diffusen Bauchscherzen, Darmverstopfung, Erbrechen und Muskelschmerzen. 25% der TRAPS-Patienten entwickeln eine AA-Amyloidose. Das autosomal dominant vererbte Blau Syndrom (Mutationen im NOD2-Gen) präsentiert sich in Form von Arthritis, Uveitis, Hautausschlägen und granulomatösen Entzündungen. Weitere, zum Teil äußerst seltene autosomal-dominant und autosomal-rezessiv vererbte (früh-)kindliche Fiebersyndrome, sind das NLRP12-assoziierte hereditäre Periodische Fiebersyndrom (FCAS2; Mutationen im NLRP12-Gen), ELANE-assoziierte Neutropenien (Mutationen im ELANE-Gen), die Sterile multifokale Osteomyelitis mit Periostitis und Pustulose (DIRA; Mutationen im IL1RN-Gen), das DITRA-Syndrom (Mutationen im IL36RN-Gen), das Majeed-Syndrom (Mutationen im LPIN2-Gen), das NLRC4-abhängige autoinflammatorische Syndrom mit Makrophagen-Aktivierungssyndrom (AIFEC; Mutationen im NLRC4-Gen), das Proteasom-assoziierte autoinflammatorisches Syndrom (PRAAS1; Mutationen im PSMB8-Gen), das Syndrom mit Pyogener steriler Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne (PAPA; Mutationen im PSTPIP1-Gen) und die Vaskulitis durch ADA2-Mangel (VAIHS; Mutationen im ADA2-Gen, Synonym: CECR1-Gen).
OMIM: 249100 134610 186580 162800 615688 612852 614204 609628 260920 616050 611762 191900 607115 120100 256040 604416 142680

Familiäre Hypercholesterinämie, 4 Gene

APOB LDLR LDLRAP1 PCSK9

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [19kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist ein angeborener Defekt des Fettstoffwechsels und mit einer Heterozygotenfrequenz von etwa 1:500 eine der häufigsten monogenen Erbkrankheiten. Aus einer Störung des Abbaus der Lipoproteine niedriger Dichte ("low density lipoproteins"=LDL) im Blutplasma resultiert eine Erhöhung des Serumcholesterols (LDL-Cholesterin). Charakteristisch für die FH-Erkrankung ist die prämature kardiovaskuläre Manifestation sowie weitere, spezifische klinische Symptome (Sehnenxanthome, Xanthelasmen, Arcus corneae, Arthritis). Ausmaß, Zeitpunkt und Häufigkeit der klinischen Komplikationen variieren und stehen in Beziehung zur Schwere des molekularen Defekts und zusätzlichen Risikofaktoren. Für die klinische Diagnose sind außerdem eine positive Familienanamnese und die Erhöhung des LDL-Cholesterins (> 190 mg/dL, 4,9 mmol/L) relevant. In den meisten europäischen Ländern ist die FH unterdiagnostiziert (nur 15 % der Fälle werden zeitlebens identifiziert), typischerweise erst nach einem Herzinfarkt in jungem Alter oder bei familiärer Häufung von Myokardinfarkten. Die FH ist für ca. 5% der Myokardinfarkte bei unter 60-jährigen und bis zu 20% bei unter 45-jährigen verantwortlich. Die Notwendigkeit einer möglichst frühen Diagnostik und Behandlung ergibt sich, da bei Kenntnis einer familiären Risikokonstellation durch eine Senkung des LDL-Cholesterins insbesondere das erhöhte kardiovaskuläre Risiko wirksam reduziert werden kann (Klose G et al. 2014). Die klassische Form der FH wird autosomal-dominant vererbt. Als ursächlich sind pathogene Mutationen in drei Genen beschrieben, die in den LDL-Metabolismus involviert sind: LDLR (low-density lipoprotein receptor), APOB (apolipoprotein B) und PCSK9 (proprotein convertase substilin/kexin type 9). Eine autosomal-rezessiv vererbte FH ist selten und gekennzeichnet durch eine sehr starke Erhöhung des LDL-Cholesterins (> 400 mg/dL) und eine Assoziation mit pathogenen Mutationen im LDLRAP1-Gen (low-density lipoprotein receptor associate protein 1). Einzelmutationen in (compound) heterozygoter oder homozygoter Form sowie eine digenische Variantenkombinationen dieser Gene resultieren in einem Spektrum von leichten bis schweren Phänotypen einer FH (Sanchez-Hernandez et al. 2018, Kamar et al. 2021).
OMIM: 144010 143890 603813 603776

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY Diabetes), 14 Gene

HNF4A GCK HNF1A PDX1 HNF1B NEUROD1 KLF11 CEL PAX4 INS BLK ABCC8 KCNJ11 APPL1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [21,5kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) ist eine Form des monogenen Diabetes mellitus und wird im Gegensatz zu Typ 1 oder Typ 2 Diabetes durch Mutationen verschiedener Gene verursacht, die einem autosomal dominanten Erbgang folgen. Diese Gendefekte führen zu Insulinmangel infolge einer gestörten Funktion der pankreatischen Betazellen. Patienten mit MODY erkranken in der Regel vor dem 25. Lebensjahr. Die Häufigkeit des MODY wird auf bis zu 5% aller Diabetiker geschätzt. MODY-Patienten weisen meistens Mutationen in einem der folgenden CORE-Gene auf: HNF1A (MODY3, 50-70%), GCK (MODY2, 20-30%), HNF4A (MODY1, ca. 5%), HNF1B (MODY5, ca. 5%) oder PDX1 (MODY4, weniger als 1%). Im Gegensatz zu den therapiebedürftigen MODY Typen 1 und 3 führt MODY2 zu einer anhaltend milden Hyperglykämie, die in den meisten Fällen durch Diät ohne medikamentöse Therapie behandelbar ist. MODY4 führt aufgrund einer fehlerhaften Transkriptionsregulation des Insulingens zu einer verminderten Insulinproduktion. Für MODY Typ 5 sind Nierenzysten und Genitalfehlbildungen charakteristisch. Darüber hinaus wurden neun weitere MODY-Loci beschrieben: ABCC8 (MODY12, Huopio et al., 2003), APPL1 (MODY14, Prudente et al., 2015), BLK (MODY11, Kim et al., 2004), CEL (MODY8, Raeder et al, 2006), INS (MODY10, Edghill et al., 2008), KCJN11 (MODY13, Yorifuji et al., 2005), KLF1 (MODY7, Neve et al., 2005), NEUROD1 (MODY6, Malecki et al., 1999), und PAX4 (MODY9, Plengvidhya et al., 2007). Mutationen in diesen Loci sind sehr selten und nur bei weniger als 1% aller MODY-Patienten nachweisbar (Henzen 2012, Ellard et al. 2008, Driesel et al. 2014).
OMIM: 125850 125851 600496 606392 137920 606394 610508 609812 612225 613370 613375 256450 616329 616511

Hereditäre Pankreatitis, 5 Gene

PRSS1 SPINK1 CFTR CPA1 CTRC

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [7,5kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Ursache einer Pankreatitis können Mutationen im kationischen Trypsinogen (PRSS1)-Gen sein, die bei ca. 15% der Patienten mit familiärer Häufung dieser Erkrankung nachgewiesen werden können (bei autosomal-dominanter Vererbung sogar bei 75%). Zudem findet sich eine Mutation im Serinprotease-Inhibitor, Kazal-Typ 1 (SPINK1) / Pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI)-Gen bei ca. 30% der Patienten mit familiärer bzw. sporadischer Pankreatitis (Keim V, 2008). Bei etwa 90% der Patienten mit PRSS1-Mutationen können die Mutationen p.Arg122His (R122H) und p.Asn29Ile (N29I) nachgewiesen werden (Rebours et al 2009). Die Mutation p.Asn34Ser (N34S) ist die häufigste Mutation des SPINK1-Gens und ein zusätzlicher Risikofaktor für eine Pankreatitis. Bei Alkoholkonsum wird dieses Risiko weiter erhöht (Keim V 2008). Des Weiteren wurden Mutationen in den Genen für Chymotrypsinogen C (CTRC, Whitcomb et al., 1996; Witt et al., 1999; Le Marechal et al., 2006; Witt et al., 2000; Rosendahl et al., 2008; Masson et al., 2008) und Carboxypeptidase A1 (CPA1) als Risikofaktoren für das Auftreten einer nicht- alkoholinduzierten chronischen Pankreatitis beschrieben. Bei Trägern von CPA1-Mutationen Treten die Symptome oft bereits in jungen Jahren auf (Witt et al., 2013). Außerdem wurde gezeigt, dass bei ca. 32% der Pankreatitis-Patienten Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen vorkommen, die bei ca. 9% in compound heterozygoter Form und seltener auch in Kombination mit Mutationen im PRSS1- bzw. SPINK1-Gen gefunden werden können (Keiles S and Kammesheidt A, 2006). In einer Studie (Audrézet MP et al., Eur J Hum Genet 2002) wurde bei 20% der Patienten mit idiopathischer chronischer Pankreatitis mindestens eine Mutation im CFTR-Gen gefunden und 10% hatten zwei CFTR-Mutationen (davon mindestens eine milde Mutation).
OMIM: 167800

Neurokutane Erkrankungen

Neurofibromatose / Legius-Syndrom, 2 Gene

NF1 (ggf. SPRED1)

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [10kb], MLPA

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Genetischer Hintergrund: Neurofibromatose Typ 1 (NF1, Morbus Recklinghausen) ist eine Phakomatose, die durch heterozygot vorliegende Mutationen im NF1 (Neurofibromin 1)-Gen verursacht wird. Das Tumorsuppressor-Gen NF1 ist das humane Gen mit der höchsten Mutations-rate, wobei diese in allen Genbereichen vorkommen können. Bei etwa der Hälfte der Patienten liegt eine Neumutation vor. NF1 wird autosomal dominant vererbt und ist mit einer Prävalenz von etwa 1:3000 eine der häufigsten erblichen Krankheiten. Die klinische Symptomatik ist extrem variabel, oft auch innerhalb einer Familie. Betroffene zeigen charakteristische Pigmentanomalien (Café-au-lait-Flecken) und Neurofibrome der Haut, sowie Lisch-Knötchen der Iris und seltener schwerwiegendere tumoröse Veränderungen, so dass entsprechend der Leitlinien eine lebenslange gezielte Vorsorge empfohlen wird. Patienten mit 17q11.2 Mikrodeletionen sind häufiger als klassische NF1-Patienten von einer Entwicklungsverzögerung mit und ohne Lernbehinderung (90% statt 50-80%), kraniofazialen Dysmorphien und malignen Nervenscheidewandtumoren (21% statt 10%) betroffen. Mit acht Jahren ist die Penetranz nahezu vollständig (diagnostische Kriterien des National Institut of Health, Bethesda, USA). Differentialdiagnostisch zu unterscheiden sind insbesondere das durch SPRED1-Mutationen verursachte Legius Syndrom und das LEOPARD Syndrom (Noonan syndrome with multiple lentigines, NSML), das durch Mutationen im PTPN11-Gen hervorgerufen wird (Kiuru M und Busam KJ 2017, Friedman JM 2018 in GeneReviews).
OMIM: 162200 611431

Tuberöse Sklerose, 2 Gene

TSC1 TSC2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [9kb]

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Genetischer Hintergrund: Die tuberöse Sklerose (Bourneville-Brissaud-Pringle-Syndrom) ist durch Fehlbildungen und Tumoren des Gehirns, Hautveränderungen und meist gutartige Tumoren in anderen Organsystemen (Angiomyolipome, Nierenzysten, Rhabdomyome) gekennzeichnet. Durch kortikale glioneurale Hamartome kommt es in vielen Fällen zum Auftreten von Epilepsien und kognitiven Beeinträchtigungen. Bei der tuberösen Sklerose handelt sich um eine autosomal dominante Erbkrankheit, die auf Mutationen in den Genen TSC1 und TSC2 zurückzuführen ist. In 70% der Fälle handelt es sich hierbei um Neumutationen. Die Genprodukte von TSC1 und TSC2 bilden einen aktiven Tumorsuppressor-Komplex, durch den der mTOR-Signalweg gehemmt wird. Pathogene Mutationen in TSC1 und TSC2 führen zu einem Funktionsverlust der TSC1 und TSC2-Proteine und damit zu einer Dysregulation des mTOR-Komplexes 1. Dadurch wird die Kontrolle des Zellwachstums und der Zellgröße und im Endeffekt die Regulation der Mitose gestört (Cydas et al., 2014).
OMIM: 191100 191092

Syndromologie und Dysmorphie

Noonan-Syndrom, 5 Gene

PTPN11 BRAF KRAS RAF1 RIT1 SOS1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [20kb]

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Genetischer Hintergrund: Das Noonan-Syndrom ist ein autosomal-dominantes Syndrom mit Kleinwuchs und Herzfehlern, welches typischerweise mit Entwicklungsverzögerungen einhergeht. Die klinische Ausprägung ist individuell sehr variabel. Bei ca. 50% der Noonan-Patienten sind Mutationen im PTPN11-Gen nachweisbar, das die Protein Tyrosine Phosphatase, Non-receptor Type 11 kodiert. Bei ca. 20% der Noonan-Patienten sind Mutationen im SOS1 (Son of Sevenless)-Gen zu finden. Der klinische Phänotyp von Patienten mit SOS1-Mutationen weist die typischen Charakteristika des Noonan-Syndroms auf, wobei das Körperlängenwachstum und die mentale Entwicklung meist normal verlaufen und die Herzfehler weniger stark ausgeprägt sind. Allerdings treten in diesen Fällen typischerweise zusätzlich Haaranomalien (lockige Haare, spärliche Augenbrauen) auf. Jeweils ca. 10% der Patienten sind Träger von Mutationen in den Genen RAF1 oder RIT1 und präsentieren sich klinisch besonders häufig mit Herzfehlern (94%) wie Pulmonalstenosen (RIT1, ca. 65%) und hypertrophischen Kardiomyopathien (RIT1 ca. 71%; RAF1 ca. 95%). Weiterhin werden bei ca. 3% der Noonan-Patienten Mutationen im KRAS-Gen detektiert, die überwiegend in schwerwiegenden Phänotypen mit mentaler Retardierung resultieren. Weitere 3% der bei Noonan-Patienten gefunden Mutationen, welche auch für das Auftreten des Kardio-fazio-kutanen Syndroms ursächlich sind, entfallen auf das BRAF-Gen (Tartaglia et al. 2010; El Bouchikhi et al., 2016). Auch das dem Noonan-Syndrom phänotypisch sehr ähnliche LEOPARD-Syndrom (multiple Lentigines, im EKG Reizleitungsstörungen, okulärer Hypertelorismus, Pulmonalstenose, abnorme Genitalien, retardiertes Wachstum und Schallempfindungs-Schwerhörigkeit (deafness)) wird durch Mutationen in den Genen PTPN11, RAF1 und BRAF bedingt (OMIM #151100,OMIM #611554,OMIM # 613707; Sarkozy et al., 2014). Differentialdiagnostisch ist das Noonan-Syndrom von der Neurofibromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen; OMIM #162200) zu unterscheiden.
OMIM: 163950 610733 611553 615355 613706 609942

Sotos- / Makrozephalie-Autismus-Syndrom, 2 Gene

NSD1 PTEN

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [9kb]

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Genetischer Hintergrund: Zu den Kardinalsymptomen des Sotos-Syndroms zählen exzessives Wachstum schon in der Schwangerschaft und im Kindesalter, Makrozephalie, eine charakteristische Gesichtsform, akzeleriertes Knochenalter, Lernschwierigkeiten und eine verlangsamte psychomentale Entwicklung. Seltener treten bei den betroffenen auch Herzfehler, Anomalien des Urogenitaltraktes, Krampfanfälle oder eine Skoliose auf. Zudem besteht ein erhöhtes Tumorrisiko. Mehr als 75% der Fälle sind durch Mutationen im NSD1-Gen bedingt (Sotos Syndrom 1, autosomal dominant). NSD1 kodiert für die Histon-Methyltransferase (Nuclear receptor binding SET Domain Protein 1), die als Koregulator an der Regulation der Gen-Transkription mitwirkt. In seltenen Fällen sind Mutationen in NFIX (Sotos Syndrom 2, autosomal dominant) oder biallelische Mutationen in APC2 (Sotos Syndrom 3, autosomal rezessiv) für das Auftreten der Krankheit verantwortlich. Differentialdiagnostisch ist das Sotos Syndrom vom Weaver-Syndrom (Mutationen im EZH2-Gen) und dem Makrozephalie / Autismus-Syndrom (Mutationen im PTEN-Gen) zu unterscheiden.
OMIM: 117550 605309

aktueller Stand 4/2022

Hier unser Anforderungsformular (PDF-öffnet in neuem Fenster)

Für weitere Fragen zur molekulargenetischen Diagnostik (z.B. Rückfragen zu individuellen Panels, Bearbeitungszeiten, Probenmaterial etc.) stehen wir Ihnen sehr gerne zur Verfügung.

Sie können uns telefonisch über unsere Zentrale 0941-94 6822-0 oder per Email unter genetik@labor-staber.de erreichen.

Methodik:

Next Generation Sequencing (NGS) ist ein Hochdurchsatzsequenzier-Verfahren, welches unter anderem für die parallele Sequenzierung mehrerer Gene (Gen-Panel-Analyse), die parallele Sequenzierung eines Großteils der kodierenden Abschnitte (Whole-Exome-Analyse) oder die Sequenzierung des gesamten Genoms (Whole-Genome-Analyse) eingesetzt wird. Je nach Fragestellung werden vor der eigentlichen Sequenzierung bestimmte Bereiche des Genoms durch Hybridisierung mit spezifischen Sonden oder durch gezielte Amplifikation mittels Multiplex-PCR angereichert. Die so erzeugten doppelsträngigen DNA-Fragmente werden mit Adaptern, Indices und gegebenenfalls molekularen Tags versehen, wodurch eine eindeutige Zuordnung jedes einzelnen DNA-Moleküls gewährleistet wird. Nach der Denaturierung und der Sequenzierung dieser DNA-Bibliotheken werden die erhaltenen Sequenzdaten bioinformatisch sortiert, gefiltert und die Sequenzen jedes Einzelmoleküls individuell an der Referenzsequenz des humanen Genoms ausgerichtet. So entsteht ein Datensatz, der in der Regel jeden zu sequenzierenden Bereich mit mehreren Einzelsequenzen abdeckt. Die Höhe dieser Abdeckung (= Coverage) der zu analysierenden Gene bestimmt die Qualitätsstufe der Diagnostik: durch höhere Coverage-Werte können Lesefehler ausgeschlossen und Punktmutationen nachgewiesen werden. Die Datensätze enthalten darüber hinaus Hinweise auf Deletionen oder Duplikationen (Copy Number Variations, CNVs) einzelner Exons.

Strukturelle Chromosomenanomalien, Repeatexpansionen (z.B. auch das Fragile-X-Syndrom) und Varianten in Bereichen mit Homopolymeren oder Pseudogenen werden durch die DNA-Sequenzierung beim derzeitigen Stand der Technik nicht zuverlässig erfasst. In diesen Fällen werden bei Bedarf alternative Methoden eingesetzt (z.B. Long-Range-PCR, Array-CGH, Southern Blot).

Medizinische Bewertung:

Mittels NGS nachgewiesene Sequenzvarianten mit potentieller klinischer Relevanz für Mendelsche Krankheiten werden unter Berücksichtigung der Standards des American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) wie folgt klassifiziert (Richards S et al. 2015):

Klasse 5: pathogen
Klasse 4: wahrscheinlich pathogen
Klasse 3: unklare klinische Signifikanz (variants of uncertain significance, VUS)

Benigne oder wahrscheinlich benigne Varianten (Klasse 1 und 2), die nach heutigem Kenntnisstand nicht als krankheitsrelevant eingestuft sind, werden nicht durch eine unabhängige Untersuchung verifiziert und im Befund nicht erwähnt, können aber auf Anfrage mitgeteilt werden.

Änderungen am Inhalt der Multi-Gen-Panels aufgrund neuer Erkenntnisse aus der klinischen Forschung behalten wir uns vor.

Genetische Diagnostik > Next Generation Sequencing